תוחלת החיים של אנשים עם CF גדֵלה בהתמדה.
על פי בסיס-הנתונים של איגוד ה CF האמריקאי נראה בברור שמשך החיים של מטופלים משתפר בהתאם לעשור שבו נולדו ,יתר על כן, בשנת 2005 תפקודי הריאה היו גבוהים יותר ב 10-15% עבור כל קבוצות הגיל, בהשוואה למדידות שנעשו בשנת 1990(איור בסוף הכתבה).
מנתונים של הרישום הגרמני של מטופלי CF עולה שהגיל החציוני של מטופלים גדל מ-11 ב-1995 ל-17 ב-2005. מספר המטופלים המבוגרים ב-2005 היה קרוב ל- 50% מכלל החולים. תצפיות דומות דוּוְחו מבריטניה, מישראל ומארצות אירופאיות אחרות.
מה גרם לשינוי? מה אנחנו עושים היום שלא עשינו בעבר, ובמילים אחרות, מה הן ההתפתחויות בטיפול במטופלים עם CF אשר אפשרו את ההבחנות האלה?
טיפול במרכזי CF
הדיווח הראשון שתיעד את היתרונות של הטיפול במרכז CF הגיע מדנמרק. ב-1982 דיווחו נילסון ושיוץ שלמטופלים במרכז ה-CF היחיד בדנמרק, הממוקם בקופנהגן, היה שיעור הישרדות הרבה יותר טוב באופן משמעותי בהשוואה למטופלים שטופלו על ידי רופאים מקומיים.
מה הוא אם כן ההבדל בין טיפול על ידי מרכז CF בהשוואה למרפאות כלליות? וולטרס ואחרים, מברמינגהם בריטניה, השוו בין השירות הרפואי שקבלו מבוגרים במרפאות המיוחדות ל-CF , לבין השירות שקבלו במרפאות כלליות. הם מצאו שבמרפאות CF נעשו יותר בְּדִיקוֹת ויותר טיפולים: החל מבדיקות מַעְבָּדָה פשוטות (בדיקות דם, תרבית ליחה, ריווי חמצן, צילום חזה, משקל, מדידת תפקוד ריאה), יותר מתן של אנטיביוטיקה תוך-ורידית ולמנות גדולות יותר של אנזימים של הלבלב. ככלל, כתוצאה מכך הם סבלו מפחות תסמינים ריאתיים חמורים, והם היו מרוצים יותר מההיבטים המקצועיים של הטיפול שזכו לו. לגבי המטופלים שהיו במצב ריאתי חמור – נמצאו ליקויים בטיפול הרפואי הכולל, מבחינת ההַזְנָחָה של בצוע פחות בדיקות ונמצאו סימנים המעידים על חוסר טיפול מספיק בתסמינים של מערכות הנשימה והעיכול, ללא קשר לסוג המרפאה.
פתיחתו של מרכז CF חדש למבוגרים בפאפוורת', קיימברידג' בריטניה, יצרה הזדמנות ייחודית להשוואות בין ההפניות ממרפאות שונות למרכז החדש. הם מצאו שמטופלים שהופנו ממרכז CF אחר היו במצב קליני טוב יותר באופן משמעותי בהשוואה לאלה שהופנו ממרפאות ריאה כלליות. למטופלים אשר המשיכו בטיפול CF היה תיפקוד ריאתי יותר טוב, תזונה יותר טובה עם BMI של 21.6 בהשוואה ל-18.3, וכן תוצאות טובות יותר בצילומי רנטגן של החזה. מעניין שלמטופלים שהופנו ממרכז CF היה אחוז גבוה יותר של הידבקות בפסאודומונס ובספציה, בהשוואה לאלה שהופנו על ידי מרפאות כלליות, אך למרות שיעורי ההידבקות הגבוהים יותר, הם היו במצב ריאתי טוב יותר באופן משמעותי.
מהם הגורמים להבדלים בין מרכזי CF?
נתונים מבסיס-הנתונים של איגוד ה CF האמריקאי ומהפרויקט הגרמני להערכת-איכות של ציסטיק פיברוזיס, מצביעים על כך שקיימים הבדלים משמעותיים בין המרכזים מבחינת המצב הקליני של מטופלים. בחיפוש אחרי הגורמים המשפיעים על התוצאות ב-CF, ג'ונסון ואחרים ביצעו מחקר אפידמיולוגי של CF שהתמקד במרכזים, הם ניתחו את המצב הקליני של מטופלים ב-194 מרכזים. הם השוו בין ה- 25% המרכזים העליונים שבהם מצב החולים היה הטוב ביותר לבין 25% התחתונים שבהם מצב החולים היה הפחות טוב ביותר. הם מצאו שהמטופלים ב-25% העליונים היו במצב תזונתי טוב יותר. בנוסף על כך, בכל קבוצות הגיל ב-25% העליונים היו יותר ביקורים במרפאה, יותר בדיקות של תפקודי ריאה, ונבדקו לעיתים קרובות יותר תרביות ליחה.
בדומה לכך, פאדמאן ואחרים, אשר חקרו את דפוסי הטיפול של מרכזי CF לילדים, מצאו שבמרכזים אשר השיגו את תפקודי הריאה הגבוהים ביותר, יותר תינוקות אובחנו בגיל מוקדם, והיה להם משקל גבוה יותר לגילם בזמן האבחנה. יתר על כן, במרכזים אלה תדירות הביקורים השגרתיים הייתה גבוהה יותר וגם היו יותר ביקורים בשל החמרה ריאתית. בנוסף לכך נלקחו יותר תרביות ליחה ונעשה שימוש בתדירות גבוהה באנטיביוטיקה במתן תוך-ורידי, ובסטרואידים דרך הפה. יתרה מזאת, נראה שהאתרים מהרביעון העליון מטפלים במטופלים לעיתים יותר קרובות, ללא הבדל מה הוביל להחלטה לטפל, במיוחד באותם מטופלים הנחשבים כחולים במחלת ריאה קלה.
מחויבות לשגרת טיפול – למניעה של שינויים מוקדמים והתקדמות המחלה
התחלה של טיפול מוקדם ואגרסיבי, בשלב שעדיין אין סימנים ברורים של מחלת ריאה משמעותית, עשוי לעכב את התפתחותה והתקדמותה של המחלה. האסטרטגיה הטיפולית המקובלת כיום שהביאה להארכת תוחלת החיים ב CF כוללת: אבחון מוקדם, תמיכה תזונתית מוקדמת ואגרסיבית, הגברה מוקדמת של פינוי הליחה על ידי מדללי ליחה (פולמוזים וסליין היפרטוני), ניקוז ליחה יום יומי בתרגילי פיסיותרפיה, טיפולים אנטי-חיידקים ואנטי-דלקתים בשלבים המוקדמים, טיפול מוקדם בהחרפות של המחלה על ידי אנטיביוטיקה, יישום אמצעים היגייניים אפקטיביים למניעת הדבקות הן בתוך מרכזי ה-CF והן מחוצה להם, וכן זיהוי וטיפול מוקדמים בסיבוכים כגון סוכרת, ABPA, פוליפים באף ואחרים. אולם, מטופלים רבים והוריהם מגלים התנגדות לטיפולים שהם מעייפים, למרות שמטרתם למנוע את ההידרדרות משום שהיא איטית ובלתי גלויה לעין. שיגרה כזאת עלולה לדרוש תרגול פיסיותרפי יום-יומי, אִינְהָלַצְיות, ותמיכה תזונתית, מתישים וגוזלי זמן, שמטופלים רבים והוריהם מוצאים אותם קשים לביצוע. כאשר סימני המחלה אינם ניכרים, ההרגשה הטובה והמראֶה החיצוני של בְּרִיאוּת נותנים תחושה כוזבת שהמחלה איננה אקטיבית, ולכן מפחיתות את המוטיבציה להתמסר לטיפול CF יום-יומי. ההידרדרות הקלה שאינה גלויה לעין תביא לדלקת הסמפונות וצמיחת חיידקים, אשר יובילו לנזק ריאתי נוסף ולהתפתחות ברונכיאקטאזיס, מצב שהוא בלתי-הפיך.
שיטות בדיקה שונות עשויות להצביע על נוכחות מוקדמת של זיהום, היווצרות דלקת ושינויים מבניים בריאותיהם של מטופלים צעירים עם CF. התערבות מוקדמת, בשלב שבו יתכן ששינויים אלה עדיין לא נראים בבירור, עשויה לעצור או להפוך את כיוון התקדמותה של המחלה. לשיטות העכשוויות להערכת שינויים מוקדמים במחלת ריאות של CF ישנן מגבלות. מידת רגישותן לגלות שינויים מוקדמים נמוכה, ויש להן יכולת מוגבלת להעריך את טיבעם וסוגם של הזיהום או המחלה. רבות מבדיקות אלה אינן ניתנות לביצוע בילדים צעירים, שאינם משתפים פעולה. מאחר שכיום בדיקה לגילוי נזק ריאתי מוקדם היא קשה ופולשנית, ושבמרכזים רבים אחדות מהבדיקות האלה כלל אינן זמינות, יש לשקול התערבות מוקדמת באמצעות פיזיותרפיה, ממיסי ליחה, ואנטיביוטיקה גם אצל ילדים ללא תסמינים, וזאת ללא שימוש בבדיקות מתוחכמות. חיוני שיהיו סימנים מדויקים ופשוטים, לצורך הערכה מוקדמת של המחלה אצל ילדים, עדיף עוד לפני שהמחלה נעשית סימפטומאטית. סביר שהתערבות מוקדמת תעצור את התקדמות המחלה, אך עדיין נותר לקבוע בוודאות האם התערבות מוקדמת מובילה להיפוך הכיוון של מחלה בשלביה המוקדמים.
איגוד ה CF האמריקאי הקים ועדה לטיפול ריאתי, אשר פרסמה קווים מנחים לשימוש בתרופות המיועדות לטיפול במחלות ריאה. הקווים המנחים מתאימים למרב החולים, אך יתכן שיש להתאים אותם לצרכים אישיים, כפי שיוחלט על ידי הרופא. כאמור, ישנם חולים ומשפחות שמוצאים קושי בשמירה על שיגרה מתמשכת של מכלול הטיפולים ב-CF. טיפולים אלו יכולים להיות מעייפים מאד ודורשים זמן ממושך לפיזיותרפיה, אינהלציות ותזונה. ההרגשה או מראית עין של מצב בריאותי טוב מעניק לחולים תחושה כוזבת שהמחלה אינה פעילה ולפיכך פוחתת המוטיבציה להמשיך בטיפול היומי המייגע. מצב זה, של קדם החמרה בלתי מטופלת, יוליך להמשך ההידרדרות, כולל דלקות וזיהומים בסמפונות, שמובילים לנזק ריאתי ולמצב בלתי הפיך.
אין זה ברור אם טיפול כרוני משמעותו טיפול לכל החיים. חיוני שהרופא יאבחן ויחליט לגבי כל חולה אם הטיפול הספציפי עודו מועיל לחולה, או שיש להפסיקו.
טיפול אגרסיבי מוקדם בהַחְמָרָה של מחלת הריאה
לצד הטיפול הקליני השגרתי חשוב לזהות ולטפל בהחמרה נשימתית מוקדמת. ברור כיום שטיפול אגרסיבי מוקדם בהחמרה במצב הריאה משפר את התוצאה הרפואית ארוכת-הטווח. החמרות במצב הריאה מהוות מאפיין דומיננטי בחייהם של חולי ציסטיק פיברוזיס (CF). החמרות אלה מקושרות עם הידרדרות בתסמינים הקליניים, ולעיתים קרובות מקושרות עם תיפקוד מופחת של הריאה ועדויות לתגובה דלקתית מקומית חוזרת. החמרות ריאתיות חוזרות גורמות להחמרה בתפקודי הריאה, ובמשך הזמן נוצר נזק מצטבר לריאות. מניעתן של החמרות ריאתיות היא חשובה ביותר. אין כיום קוֹנְצֶנְזוּס כיצד להגדיר החמרות נשימתיות ואיך לטפל בהן. אין הגדרות אחידות להחמרות נשימתיות ואין גם הוכחה לתְקֵפוּתן (וָלִידַצְיָה) של ההגדרות שהוצעו. לאחרונה פורסמו מספר מחקרים קליניים גדולים בנושא של תראפיות חדשות ב-CF. החמרות נשימתיות היו אחד מהיעדים. כל מחקר השתמש בהגדרות שונות להחמרות נשימתיות. הסימנים והתסמינים המנבאים החמרות ריאתיות בצורה המיטבית מסוכמים בטבלה 1. ברוב מרכזי CF, ההגדרות העכשוויות של החמרות חריפות מתבססות על הערכה קלינית סובייקטיבית של רופאי CF ומוגדרות על בסיס "תחושותיהם" שההחמרות קשות או מתונות, וזהו המדד למתן טיפול אנטיביוטי דרך הפה או תוך-ורידי. תראפיה אנטיביוטית מוקדמת, במתן תוך-ורידי עשויה לעכב או להפוך את הממצאים המוקדמים לנזק לדרכי האוויר לפני התבססות נזק ברונכיאקטאזי בלתי-הפיך.
לא ברור אם משמעותה של תרפיה כרונית היא תרפיה למשך כל החיים. חשוב לקלינאי להשגיח מקרוב על כל מטופל ולהחליט האם טיפול ספציפי ממשיך להועיל למטופל, או שיש להפסיקו.
גישה אגרסיבית למניעת זיהום בפסאודומונאס
פסאודומונאס ארוגינוזה (Pseudomonas Aeruginosa) ממשיך להיות גורם המחלה העיקרי במחלת הריאות ציסטיק פיברוזיס. זיהום כרוני בפסאודומונס (PA) מקושר לירידה מואצת בתפקודי הריאה במטופלים עם CF. שימוש באמצעי פיקוח על הזיהום, בדיקות תדירות של הידבקות בפסאודומונאס , והַכְחָדָה אגרסיבית של זיהום מוקדם של פסאודומונאס הפחיתו את השכיחות של זיהום כרוני בפסאודומונאס. נוכחות של דלקת בדרכי הנשימה בשלבים מוקדמים, והתקדמותה בעקבות זיהומים חוזרים במערכת דרכי הנשימה, יוצרת תהליך דלקתי מתמשך, שתוצאתו הסופית היא הרס דרכי האוויר ורקמת הריאה.
הַכְחָדָה מוקדמת של פסאודומונאס
ישנן רְאָיות מצטברות לכך שטיפולים אנטיביוטיים שהתחילו מוקדם ובסמוך להופעת הזיהום, יעילים לדחיית זיהום כרוני של פסאודומונאס. כמו כן ישנם מחקרים המראים שטיפול מוקדם עשוי, ברוב המקרים, להכחיד את החיידק. מאחר שבשלב הראשוני, פסאודומונאס שתוקף את דרכי האוויר של חולי CF רגיש מאד להרבה אנטיביוטיקות ספציפיות, הכחדה של פסאודומונאס מושגת לעיתים קרובות בשלבים המוקדמים של הזיהום, והתפתחותה של התנגדות לאנטיביוטיקה איננה בעיה משמעותית. שיעורי ההצלחה הגבוהים של הכחדת החיידק מגדילים את הסבירות שלטיפול אנטיביוטי מוקדם תהיה השפעה מועילה על תפקודי הריאה, בהשוואה למטופלי CF עם זיהום כרוני, ובכך עשוי לגרום תוחלת חיים גבוהה יותר של מטופלי CF שזכו לטיפול מוקדם.
בשלבים מוקדמים של מחלת ריאה אצל חולי CF יתכן שניתן למצוא רק מעט ממצאים קליניים, אולם מחקרים ברונכוסקופיים (בתוך הסימפונות) תיעדו את הנוכחות של זיהום ודלקת גם בריאותיהם של תינוקות CF הנמצאים במצב בריא לחלוטין. חובה לכן לבצע בדיקות שגרתיות לעיתים קרובות של תרבית ליחה, בכל ביקור במרפאה גם במטופלים שאין להם פסאודומונס. במרכזים אחדים נעשה שימוש בתרביות ליחה או BAL למטופלים שאינם מפרישים כיח. דבר זה עשוי לאפשר זיהוי מוקדם של הידבקות בפסאודומונאס אצל מטופלים שהם עדיין חַסְרֵי-תסמינים.
חשוב ביותר להציע לכל המטופלים את "משטר ההכחדה" הזה מכיוון שזיהום פסאודומונאס גורם למצב קליני גרוע יותר; תפקוד נשימתי נמוך יותר, משקל, גובה ו BMI נמוכים יותר, ומספר גדול יותר של אשפוזים בבית חולים.
הימנעות מהדבקה
חשוב לציין שמרבית המקרים של הדבקה בפסאודומונס אינם קורים בבית החולים. פסאודומונס הוא חיידק הנמצא בסביבה הטבעית כולל בבית הספר ובמקומות העבודה. לכן, מומלץ על נקיטת אמצעי זהירות למניעת ההדבקה מהסביבה עם פסאודומונס ורבות מהמשפחות עם ילדי CF אכן מקפידות על כך. עם זאת ישנם דיווחים על הדבקות בין חולים. זנים מדביקים של פסאודומונאס מציבים איום על מטופלי CF שאין להם פסאודומונאס באמצעות חשיפה לסיכון מוגבר של הדבקות בזיהום, משום שלא קיימים אמצעים מתאימים לשליטה בזיהום. ניסיון קליני רומז כמו כן שזיהום מוקדם בזנים מדביקים, שעמידים לאנטיביוטיקות רבות (multiresistant), עלול להיות קשה יותר להכחדה מאשר זנים אקראיים של פסאודומונאס.
תיתכן הידבקות ב-פסאודומונאס ממטופלים אחרים, משום שאחים נושאים לעיתים קרובות את אותו זן וכן דווח על העברה של זנים ספציפיים, לכאלה שלא נדבקו בעבר, במהלך אירועים חברתיים, כגון מחנות קיץ ופעילויות חברתיות. התפשטות של זנים עמידים לאנטיביוטיקה והקשר בין עלייה במספרם של המטופלים הנגועים באופן כרוני, לבין הזמן של הימצאותם במרכז CF, מצביעים גם הם על אפשרות של הדבקות בין מטופלים.
עבור מטופל שטרם נדבק, אפילו שהייה של דקות ספורות בחברתו של מטופל שכבר נושא את החיידק עלולה להיות מספיקה להתרחשות של הידבקות. הדאגה גדולה אף יותר במקרה של זנים עמידים בפני סוגי אנטיביוטיקה רבים.
תזונה טובה
מצב תזונתי ירוד קשור עם עיכוב משקל וגובה בילדים עם CF. מחקרים מוקדמים הראו קשר בין דרגת המצב התזונתי וחומרת מחלת הריאות. אצל חולים ללא איבוד שומנים בצואה נמצא שיעור איטי יותר של הידרדרות התפקוד הראתי, אולם לא בהכרח בקשר ישיר. פרוגנוזה נשימתית משופרת במטופלים עם CF שיש אצלם ספיגת שומן תקינה, ושיעור הידרדרות איטי יותר של תיפקוד ריאות נמצאה אצל ילדים עם CF ללא צואה שומנית. בעבר, האטה בגדילה ואיבוד משקל נראו כבלתי נמנעים במקרה של מחלת ריאה מתקדמת, אולם, בשנות השבעים מרפאת טורונטו ל-CF הראתה שתזונה עתירת שומן וקלוריות קידמה דפוסי גדילה נורמאליים תוחלת חיים משופרת. מחקרים בחֲתָךְ אָרְכִּי הדגימו שההידרדרות בתפקודי הריאה ותת-תזונה קשורים זה בזה ושיתכן שתת-התזונה צפויה להתגבר עם ההתקדמות בגיל. לאחרונה הוצג שרמות נמוכות של ויטמינים A ו-E קושרו עם שיעור מוגבר של החמרות של מחלת הריאה ב-CF.
צורכי האנרגיה של מטופלים עם CF הם בעלי שׂונוּת נרחבת, ונקבעו כ-120-150 אחוזים מצורכיהם של בני אדם בריאים בני אותם גיל, מין ומידות. כפתרונות לטווח הקצר יש לבחון טכניקות פשוטות, כגון הזנה מוגברת, הזנה במשך הלילה. לטווח הארוך – הזנה בחיבור לקיבה או למעיים הביאה להאצת קצב הגדילה ויחס משופר של משקל לעומת הגובה.
ההישגים הטובים ביותר של אבחון מוקדם של חולי CF הם בתחום התזונה. תינוקות שאובחנו מוקדם באמצעות סריקת תינוקות ארצית, צפויים יותר להיות בעלי גובה ומשקל נורמאליים יותר מאשר אלה שזוהו באמצעות אבחון בעקבות הופעת תסמינים.
סקרנו והערכנו את הראיות התומכות בשימוש במתן ממושך של תרופות לצורך תחזוקה של תפקודי הריאות במטופלים עם CF. ככלל חשוב להדגיש שהשימוש של תרופות ספציפיות תהיה תלויה במצבו הרפואי של כל מטופל, ובהעדפות של המטופלים או הוריהם.
הסימנים והתבחינים הם עיקר המנבאים להחמרה במצב הראתי
התגברות השיעול
שינויים בליחה (בכמות או בתכיפות)
קוצר נשימה
אנורקסיה או ירידה במשקל
ירידה ברמת האנרגיה
שינויים בבדיקות ובמדדי הנשימה
ירידה במדדים הספירומטריים (נפח הראות)
