English
לתת מכל הנשימה
ערוץ הווידאו ערוץ הווידאו עיקבו אחרינו בטוויטרעיקבו אחרינו בטוויטרעשו לנו לייק בפייסבוק.עשו לנו לייק בפייסבוק.תרמו עכשיו!תרמו עכשיו!
איגוד סיסטיק פיברוזיס בישראל/נייר עמדה בנושא הרחבת הפאנל הגנטי לסיסטיק פיברוזיס לסקר נשאות טרום הריון

נייר עמדה בנושא הרחבת הפאנל הגנטי לסיסטיק פיברוזיס לסקר נשאות טרום הריון

מאת: החברה הישראלית לסיסטיק פיברוזיס (במסגרת הסתדרות הרפואית בישראל, הר"י) ואיגוד סיסטיק פיברוזיס(עמותת החולים, ע"ר)

רקע

סיסטיק פיברוזיס (CF) היא המחלה הגנטית מסכנת החיים הנפוצה ביותר בעולם המערבי, שכיחות הנשאות
ממוצעת של הנשאים עומדת על 1:30 1:25 . בדיקות סקר נשאות, טרום הריון, נפוצות מאוד בישראל ומכסות חלק ניכר מההריונות. הפאנל הגנטי ל – CF נמצא בשימוש מזה עשרים שנים והחל משנת 2009 הוא מוצע כחלק מסל הבריאות לזוגות מכל המוצאים. בגן ה CF נמצאו נכון להיום 2,027 וריאנטים(בבסיס הנתונים CFTR1 , קישור ) , כ – 1700 מהם מוערכים כגורמי מחלה ( קישור). בבסיס הנתונים 2 CFTR עורך מבחני תפקוד לחלק מהווריאנטים ואוסף מידע קליני מקיף של מעל 70,000 חולים מרחבי העולם. בבסיס נתונים זה נקבעת הפתוגניות של 312 וריאנטים בגן כמוטציות גורמות מחלה (www.cftr2.orget al, 2017; Sosnay et al, 2013; Sosnay ).

Stafler at al., 2016 בחנו כמאה חולים שאובחנו בין השנים 2004 2011 והעריכו את רגישות הפאנל הגנטי על כלל האוכלוסייה הישראלית ב – 70% בלבד, נתון זה אושש גם ע"י Behar et al., 2017 . אנו יודעים שהפאנל מאתר מעל ל – 95% מהנשאים ממוצא אשכנזי. על סמך נתוני הלמ"ס ניתן להעריך שרגישות בדיקת נשאות לאדם שאינו אשכנזי עומדת על כ – 50% בלבד (שיעור האשכנזים עומד כיום על כ 40% מהאוכלוסייה). פאנל זה לא עודכן בעשר השנים האחרונות.


המטרה של מסמך זה היא לספק את המידע שיאפשר להרחיב את הפאנל הגנטי לבדיקת נשאות ל – CF ולהעלות את רגישותו.

שיטת עבודה

מידע שייוצג להלן מבוסס על שני מקורות: הראשון, Behar et al, 2017 סקר גנטי ארצי של 176 חולי CF , שהמוטציות שלהם בגן ה – CF לא היו ידועות. המקור השני הוא העותק העדכני של ה – Israeli CF Registry בסיס נתונים אנונימי בניהול החברה הישראלית ל – CF , בראשות פרופ' איתן כרם. Registry זה הוא חלק מה – (European CF Registry ( www.ecfs.eu/ecfspr . שני מקורות אלו אספו מידע גנטי מחולי CF מאובחנים בישראל. להלן יוצגו רשימות מנומקות של מוטציות על פי קריטריונים שונים העשויים להצדיק את הכלתן בפאנל הגנטי הישראלי.

לכאורה ניתן להוסיף את רשימת כל המוטציות שאותרו עד היום בישראל, אולם אין ספק שחלק ממוטציות אלו הן מוטציות פרטיות הנמצאות במשפחה אחת בלבד (עם התקדמות הטכנולוגיה וירידת עלות הבדיקה של מוטציה יש לשקול את ה – cost-effectiveness של בדיקת מוטציות החשודות כפרטיות). לכן, כדי להימנע ממקרים של מוטציות פרטיות, התבצעה אנליזה לאיתור founder mutations הנמצאות אצל לפחות שתי משפחות שונות.

מצד שני, העובדה שנמצא רק חולה אחד ממוטציה מסוימת אינה מעידה שלפנינו מוטציה פרטית, יתכן שבעוד זמן מה יתגלה חולה נוסף עם אותה המוטציה. מסיבה זו יוצג מידע נוסף שיכול להעיד שהמוטציה אינה פרטית כמו למשל מספר החולים בעולם עם מוטציה זו.

להלן תוצגנה שתי קבוצות של מוטציות שלדעתנו צריכות להתווסף לפאנל הגנטי הקיים.

קבוצת מוטציות ראשונה – Founder Mutations

בקבוצה זו נמצאות מוטציות שנמצאו אצל לפחות שני תושבי ישראל שאינם קרובי משפחה. המידע על קרבת
המשפחה של הנבדקים ב Behar et al, 2017 נלקח מהמידע הגנאולוגי שנאסף במחקר. לגבי אבחון founder mutations (מוטציות מייסד) ב – Israeli CF Registry , עבור כל מוטציה נרשמו מספר הגנוטיפים השונים בה היא נמצאה. אם היא נמצאה רק בגנוטיפ אחד החל בירור מול מרכזי ה CF שמטרתו להבין אם החולים השונים הם בני משפחה. בירור קשה זה התבצע ע"י מנהל בסיס הנתונים ד"ר מאיר מי זהב מהמרכז הרפואי לילדים שניידר, תוך שמירה על כללי האתיקה ופרטיות החולים והמשפחות.

הפאנל הישראלי ל – CF מורכב למעשה ממספר פאנלים: פאנל ליהודים פאנל לערבים והפאנלים ספציפיים לכפרים מסוימים. חלק מהממצאים של Behar et al, 2017 מתייחסים למוטציות שהיו ידועות כמאפיינות אוכלוסיות יהודיות ונמצאו אצל ערבים )וכמובן היו גם מקרים הפוכים(. במקרים אלו ההרחבה היא בדיקת אותה מוטציה גם באוכלוסייה ישראלית נוספת. ריבוי מקרים אלו הופך את היצירה של פאנל ישראלי אחד לפתרון מעשי כפי שכותבי המאמר ממליצים. בכל אופן, למטרת הבהירות של העבודה ההמלצות להרחבה ניתנות על סמך הפאנלים הישראליים הנוכחיים.

טבלה 1: Founder Mutations

הצג טבלה

הצג טבלה

קבוצת מוטציות שנייה: חולה/משפחה ישראלית אחת ולפחות עוד 10 חולים בעולם

בקבוצה זו נמצאות מוטציות שנמצאו אצל חולה אחד או משפחה אחת בישראל אולם בעולם נמצאו לפחות עוד 10 חולים עם המוטציה. מספר חולים בעולם מוריד את הסיכוי שמדובר במוטציה פרטית. יש לציין, כפי שניתן לראות בטבלה, שבחלק מהמוטציות נמצאו מספר רב של חולים עשרות אפילו מאות חולים. במקרים אלו אנו ממליצים – לבדוק את המוטציה בפאנל הישראלי (או כל הפאנלים המרכיבים אותו).

טבלה 2 : מוטציות המופיעות במשפחה ישראלית אחת עם גיבוי מחו"ל

הצג טבלה

הצג טבלה

סיכום


אנו ממליצים ליצור פאנל ישראלי אחד עבור כל תושבי המדינה. לפאנל זה אנו ממליצים להוסיף 17 founder mutations טבלה מספר – 1 מוטציות 1–17 . אם לא עוברים לפאנל ישראלי אחד, טבלה 1 מלמדת אותנו שיש חמש מוטציות שצריכות להיבדק בעוד מוצאים )מוטציות 18–22 (. כמו כן, אנו ממליצים לבדוק בפאנל כל ישראלי עוד 12 מוטציות שנמצאו רק אצל חולה ישראלי אחד אולם יש עוד מקרים בעולם הסיכוי שאלו מוטציות פרטיות – נמוך ולכן כדאי לבדוק אותן לפני שיתגלו בארץ עוד חולים עם המוטציות אלו.

יש לשים לב למוטציה מספר 17 בטבלה מספר 1 : D1152H , מוטציה זו נמצאת כיום אצל 60 חולים מאובחנים בישראל. באופן רשמי המוטציה אינה נכללת בפאנל הגנטי לבדיקת נשאות. החברה הישראלית ל – CF החליטה שמוטציה זו עלולה לגרום למחלה ראתית חמורה הדורשת יידוע של ההורים. נשאות למוטציה זו דורשת ייעוץ גנטי מורכב המסביר את אי הוודאויות הקשורות למוטציה, אם כי הניסיון המצטבר בטיפול בחולים במצב ראיתי קשה הביא אותנו למסקנה שיש ליידע את ההורים.

שיפור סקר הנשאות הגנטי, בהתאם להמלצות, יקטין משמעותית את מספר חולי ה – CF שיילדו בכל שנה, אולם יש לזכור, שיש אוכלוסיות ששיעור ההיענות שלהן לבדיקה זו הוא נמוך מאוד, בעיקר ערבים וחלק מהיהודים הדתיים. מכאן, שכדי לאפשר מתן טיפול ראוי בחולים, יש לערוך בישראל סקר ילודים, בהתאם לסטנדרט המקובל בארה"ב ואירופה. בחודשים הראשונים לחיי החולים עלולים להיווצר נזקים בלתי הפכים, עם השלכות דרמטיות על העתיד, אותן ניתן למנוע ע"י סקר ילודים.

לגירסת PDF לחץ כאן

מקורות

Behar DM, Inbar O, Shteinberg M, Gur M, Mussaffi H, Shoseyov D, Ashkenazi M, Alkrinawi S, Bormans C, Hakim F, Mei-Zahav M, Cohen-Cymberknoh M, Dagan A, Prais D, Sarouk I, Stafler P, Bar Aluma BE, Akler G, Picard E, Aviram M, Efrati O, Livnat G, Rivlin J, Bentur L, Blau H, Kerem E, Singer A. Nationwide genetic analysis for molecularly unresolved cystic fibrosis patients in a multiethnic society: implications for preconception carrier screening. Mol Genet Genomic Med. 2017 Feb 19;5(3):223-236.
Sosnay PR, Salinas DB, White TB, Ren CL, Farrell PM, Raraigh KS, Girodon E, Castellani C. Applying Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Genetics and CFTR2 Data to Facilitate Diagnoses. J Pediatr. 2017 Feb;181S:S27-S32.e1.
Sosnay PR, Siklosi KR, Van Goor F, Kaniecki K, Yu H, Sharma N, Ramalho AS, Amaral MD, Dorfman R, Zielenski J, Masica DL, Karchin R, Millen L, Thomas PJ, Patrinos GP, Corey M, Lewis MH, Rommens JM, Castellani C, Penland CM, Cutting GR. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1160-7.
Stafler P, Mei-Zahav M, Wilschanski M, Mussaffi H, Efrati O, Lavie M, Shoseyov, D, Cohen-Cymberknoh M, Gur M, Bentur L, Livnat G, Aviram M, Alkrinawi S, Picard, E, Prais D, Steuer G, Inbar O, Kerem E, Blau H. The impact of a national population carrier screening program on cystic fibrosis birth rate and age at diagnosis: Implications for newborn screening. J Cyst Fibros. 2016 Jul;15(4):460-6.



תגובות

תוכן התגובה (שדה חובה)
שם
אי-מייל
קוד אישור המסומן בתמונה מתחת(שדה חובה)