הסיבה למחלת ה CF
מחלת CF (סיסטיק פיברוזיס) היא מחלה גנטית תורשתית. היא נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן CFTR. לכל אדם שני עותקים מכל גן – אחד מאביו ואחד מאמו. חולה CF ירש משני הוריו עותקים פגומים של גן CFTR, אשר בעקבותיהם החלבון שאמור להיווצר אינו מתפקד כראוי. המחלה מתפתחת כאשר אין אפילו עותק אחד תקין של הגן. במאמר זה נדון בתרופות חדשניות, הפועלות על שורש המחלה – חוסר התפקוד של גן CFTR.
מה החשיבות של גן ה- CFTR?
גן CFTR אחראי לייצור חלבון הנושא את אותו השם – חלבון CFTR. חלבון זה ממוקם על פני תאי אפיתל, שמרפדים אזורים שונים בגוף כמו העור, דרכי הנשימה, מערכת העיכול ואיברים פנימיים. תאי אפיתל משמשים כ"חיפוי" מגן לגוף, ותפקידיהם כוללים הגנה, ספיגה (כמו במעי), הפרשה (כגון ריר או זיעה) וסינון.
החלבון CFTR מתפקד כשער על קרום (ממברנת) התא ומווסת מעבר של מלחים דרך הממברנה. בעקבות תנועת המלחים, זורמים מים, והתוצאה היא שמירה על לחות תקינה ועל רמת חומציות (pH) מאוזנת סביב תאי האפיתל – למשל, בתוך הריאות או המעיים.
אצל אנשים עם CF, מוטציות בגן CFTR גורמות לייצור חלבון CFTR פגום או לאי-יצירה כלל של חלבון זה. כתוצאה מכך נפגעת היכולת של הגוף לשמור על איזון סביב תאי האפיתל. התוצאה היא לרוב הצטברות של ריר סמיך ודביק, שגורם לדלקת ולנזק ברקמות. בריאות, למשל, ריר זה עשוי להוות מצע עליו גדלים ומשגשגים זיהומים חיידקיים – מה שמחמיר עוד יותר את הדלקת והנזק לרקמה. כך נוצרים הנזקים הרבים באיברים השונים אצל אנשים עם CF.
מהם מודולוטורים?
מודולטור (Modulator) הוא גורם שמווסת – כלומר משנה או שולט – על פעילות של מערכת או תהליך ביולוגי. בעולם הסיסטיק פיברוזיס (CF), מודולטורים הם תרופות חדשניות שנועדו לשפר, ולו באופן חלקי, את התפקוד הפגום של החלבון CFTR – החלבון שהגן הפגום CFTR אמור לייצר.
בשונה מתרופות רגילות שמטפלות רק בתסמינים של המחלה (כמו אנטיביוטיקות או מדללי ליחה), המודולטורים פועלים על שורש המחלה: חוסר תפקוד של חלבון CFTR. תרופות אלו מעודדות את פעילותו התקינה של החלבון, ובכך מובילות להפחתת כמות הריר, שיפור בתפקוד הריאות, ושיפור ביכולת העיכול ולעיתים אף שיפור במערכות נוספות שנפגעו מהמחלה.
מודולטורים עשויים לשפר בצורה משמעותית את איכות ותוחלת החיים של אנשים עם CF. חולים שמגיבים לתרופות אלו חווים לרוב שיפור דרמטי תוך זמן קצר, והתדרדרות המחלה מואטת. עם זאת, חשוב להבין שמודולטורים אינם מרפאים את CF ואינם עוצרים את התקדמותה לחלוטין. נכון להיום, זוהו מעל 2,000 מוטציות שונות בגן CFTR וחלקן נדירות מאוד. כל מוטציה עלולה לגרום לפגם שונה במבנה או תפקוד החלבון. לכן, התרופות הקיימות יעילות רק בקרב חולים עם מוטציות מסוימות.
בישראל ובארה"ב, התרופה טריקפטה מאושרת לשימוש עבור אנשים עם אחת מתוך 272 מוטציות מסוימות, ובאירופה – עבור כל חולה CF שיש לו לפחות מוטציה אחת שאינה מ- Class I, מוטציה המובילה להיעדר מוחלט של ייצור חלבון ה CFTR.
בזכות מאמצים של קהילת ה CF הישראלית ובשיתוף צמוד של המרפאות, נערכו עשרות טיפולים ניסויים (case studies) כדי לבדוק השפעת התרופה על חולים עם מוטציות שלא היו בהתוויה של התרופות. הממצאים החיוביים אפשרו הגשה של עשרות בקשות לוועדות חריגים כדי להנגיש את התרופה לחולים שהגיבו לה. ובשלב שני מידע זה סייע בהרחבת רשימת המוטציות המאושרות לטריפקטה ב- FDA ובסל התרופות הישראלי (מ- 178 ל- 272).
למי מתאימים המודולטורים?
השלב הראשון לקביעת ההתאמה למודולטורים הוא בדיקה גנטית לזיהוי סוג המוטציות בגן CFTR. אם אינכם יודעים מהן המוטציות שלכם, קיימות בדיקות גנטיות ייעודיות שיכולות לזהות זאת.
רופא/ה במרפאת ה-CF שבה אתם מטופלים יכול לסייע בהפניה לבדיקות הגנטיות שיאפשרו לדעת אם המוטציות בגן ה CFTR נכללות ברשימה של המוטציות המגיבות למודולטורים. כפי שהוסבר למעלה הרשימות האלו משנות כל הזמן נאספות עוד ועוד עדויות על מוטציות נוספות המגיבות למודולטורים. לכן, אם יש סיכוי לתגובה, קיימת האפשרות להתנסות בתרופה במסגרת של case study. במקרה של חוסר ודאות, ניתן ורצוי להתייעץ גם עם צוות המרפאה וגם עם נציגי איגוד סיסטיק פיברוזיס.
יש לזכור כי מודולטורים אינם תרופה המרפאת CF – וגם, המודולטורים פותחו כתוספת לטיפולים הקיימים. הם אינם מטפלים בכל התסמינים של CF לכן, לפני שמבצעים כל שינוי בטיפול בעקבות הטיפול מודולטור, חשוב להתייעץ עם הרופא/ה המטפל/ת במרפאת ה CF.
מתי כדאי להתחיל את הטיפול במודולטורים?
כל המומחים מסכימים: מומלץ להתחיל את הטיפול במודולטורים בהקדם האפשרי (בהתחשב במצב החולה) – גם אם עדיין לא ניתן להבחין בנזק מוחשי שנגרם מהמחלה. הרעיון הוא "להקדים תרופה למכה" ולמנוע פגיעות מצטברות בעתיד.
סוגי מודולטורים של CFTR:
- אליפטראק (Alyftrek) – הדור הכי עדכני של המודולטורים. מאושר בישראל רק מגיל 6. יתרון מרכזי – צריך לקחת רק פעם ביום, ולא פעמיים כמו טריקפטה. יש יתרונות נוספים.
- טריקפטה (Trikafta) – המודולטור המתקדם והנפוץ ביותר כיום; מאושר מגיל שנתיים.
- סימדקו (Symdeko) – השימוש בו הופסק בשל יעילות נמוכה יחסית לטריקפטה.
- אורקמבי (Orkambi) – גם השימוש בו הופסק מסיבה דומה.
- קליידקו (Kalydeco) – מתאים לתינוקות וילדים מגיל חודש עם מוטציות מתאימות.
טיפול מוקדם במודולטורים יכול להביא לשיפור משמעותי בתפקודי ריאה, עיכול ואיכות החיים, ולכן כדאי לשקול אותו בשלב מוקדם ככל האפשר, כמובן בהתייעצות עם צוות רפואי מומחה.
אליפטראק
אליפטראק הוא מודולטור חדש של CFTR, הנחשב לדור הבא לאחר טריקפטה. מאושר בישראל מגיל 6. התרופה פותחה במטרה להעלות את רמת הפעילות של חלבון ה-CFTR לרמה גבוהה יותר, כפי שנמדדת, בין היתר, באמצעות שיפור בתבחין הזיעה.
בשונה מטריקפטה, שיש ליטול פעמיים ביום (כל 12 שעות), אליפטראק נלקח פעם אחת ביום בלבד, מה שהופך אותו לנוח יותר לשימוש יומיומי. הזמן בו לוקחים את הכדור צריך להיות קבוע, באותה שעה בכל יום.
בניסויים קליניים, אליפטראק הדגים שיפור בתפקוד הריאתי, בדומה לזה שמתקבל בשימוש בטריקפטה. ההערכה היא שטריקפטה כבר ממקסמת את התגובה הראשונית מבחינת תפקודי ריאות, אך אליפטראק עשוי להעלות עוד יותר את רמת פעילות החלבון ה- CFTR, ובכך להאט את קצב ההתקדמות של המחלה לאורך זמן.
טריקפטה
תרופת המודולטור טריקפטה כוללת שילוב של שלושה חומרים פעילים: שני המרכיבים הראשונים מסייעים לחלבון CFTR הפגום להתקפל בצורה תקינה ולעבור עיבוד תוך-תאי נכון, כך שיוכל להגיע אל פני שטח התא ולפעול במקומו הטבעי. המרכיב השלישי הוא למעשה התרופה קליידקו (Kalydeco), שמתחברת לחלבון CFTR בממברנת התא ומשפרת את פעילותו: היא פותחת ומייצבת את תעלת היונים, כך שיוני מלח ומים יוכלו לזרום דרכה באופן תקין. השילוב של שלושת החומרים בטריקפטה מאפשר שיפור משמעותי בתפקוד החלבון CFTR, מעבר למה שמספקים מודולטורים אחרים כמו אורקמבי, סימדקו או קליידקו לבדם.
יש להקפיד על שעות קבועות לנטילת התרופה, כל 12 שעות, כדי לשמור על רמות יציבות של התרופה בדם.
בישראל, טריקפטה מאושרת לטיפול באנשים עם CF מגיל שנתיים ומעלה, שיש להם לפחות עותק אחד של המוטציה F508del או עותק של אחת מ-271 מוטציות נוספות שנכללות היום בהתוויית התרופה.
קליידקו
קליידקו היא תרופה ממשפחת המודולטורים, המיועדת לאנשים עם CF שיש להם אחת מתוך 97 מוטציות ספציפיות בגן ה- CFTR. מנגנון הפעולה שלה מתמקד בפתיחת תעלת ה- CFTR, התרופה עוזרת לחלבון CFTR שנמצא בממברנת התא, להישאר פתוח ופעיל לאורך זמן – כך שיוני מלח ומים יוכלו לזרום בצורה תקינה. התרופה יעילה בעיקר במקרים שבהם התעלה חסומה לחלוטין או שישנה פעילות שארית מוגבלת.
קליידקו מאושרת לשימוש מגיל חודש ומעלה, ומהווה אפשרות טיפולית חשובה עבור תינוקות, ילדים ומבוגרים עם מוטציות מתאימות.
כיצד עלי ליטול מודולטורים (טריקפטה/אליפטרק וקליידקו)?
את המודולטורים יש ליטול תמיד יחד עם ארוחה המכילה לפחות 15-20 גרם שומן – אחרת, הספיגה של התרופה בגוף תהיה חלקית בלבד, וההשפעה עלולה להיות פחות יעילה.
תפריט מאכלים שומנים (מומלץ להדפיס ולתלות על המקרר).
בנוסף, יש להקפיד על שעות קבועות לנטילת התרופה, כל 12 שעות, כדי לשמור על רמות יציבות של התרופה בדם ולאפשר פעילות מיטבית ומתמשכת של חלבון ה- CFTR.
מה עלי לצפות לאחר נטילתן?
ההשפעה של תרופות המודולטור נשמרת רק כל עוד התרופה נמצאת בגוף, ולכן יש להקפיד לקחת אותה בדיוק לפי ההנחיות – לרוב כל 12 שעות, אלא אם צוות ה-CF המליץ אחרת.
כמו כל תרופה, גם מודולטורים עלולים לגרום לתופעות לוואי. כאשר שוקלים התחלה של טיפול חדש או שינוי במינון, מומלץ לשוחח עם צוות הטיפול על:
- אילו תופעות לוואי עלולות להופיע ומה דרגת החומרה שלהן
- כמה זמן הן עשויות להימשך
- מתי לפנות לצוות הרפואי אם תופעות הלוואי אינן חולפות או משפיעות על איכות החיים
- אינטראקציות אפשריות עם תרופות אחרות
אם אתם מרגישים תופעת לוואי מטרידה או מתקשים להמשיך בטיפול – חשוב לדווח לצוות המרפאה. יש דרכים לסייע ולהתאים את הטיפול לצרכים שלכם.
בנוסף, אם אתם שוקלים להיכנס להריון תוך כדי נטילת מודולטור, חשוב מאוד להתייעץ מראש עם רופא/ת ה-CF שלכם כדי להבין את ההשלכות והתאמת הטיפול.
