נכתב על ידי: ד"ר מיכל גור, מנהלת שירות CF, בי"ח רות רפפורט לילדים, מרכז רפואי רמב"ם
הרופאה המלווה של איגוד CF
הקדמה
מחלת הסיסטיק פיברוזיס (CF) היא מחלה תורשתית שנגרמת כתוצאה מפגם בגן ה CFTR שגורם לפגם בחלבון ה- CFTR. חלבון זה מתפקד כתעלה המעבירה מלחים דרך הממברנה השומנית של התא. תעלה זו נמצאת באיברים רבים בגוף; לכן, כמו שניראה בהמשך, המחלה שנגרמת בגלל חוסר הפעילות שלה פוגעת באיברים רבים. תעלה זו אחראית על העברת מלחים אל מחוף לתאים המצפים צינורות באברים שונים. חוסר תפקוד התעלה גורם לשינוי בריכוז המלחים (כלור ונתרן) ורמת החומציות (pH), וכתוצאה מכך הפרשות מחוץ לתאים הופכות ליותר סמיכות וצמיגות. ההפרשות הצמיגות גורמות לחסימה מכנית שמעוררת תהליכים דלקתיים, וכן מהווה מצע לזיהומים; זיהומים אלה בעצמם מחמירים את התגובה הדלקתית, אשר עלולה להיות לא מידתית ולגרום נזק לרקמות.
מערכת הנשימה היא המערכת הכי משמעותית, שנפגעת במחלת ה- CF. התסמינים של מערכת הנשימה מהווים את עיקר התחלואה, ולפיכך גם מרבית הטיפולים ב- CF מכוונים למערכת הנשימה. כמו באיברים האחרים, ריר צמיג סותם את דרכי הנשימה ומפריע לתפקוד של הריסנים (סיליה) על פני התאים. הריר הצמיג גורם לפגיעה ברקמה ולדלקת, והפרעה בפינוי חיידקים ובתפקוד הסיליה מביאה לזיהומים חוזרים ולדלקות. התוצאה היא החמרות נשימתיות חוזרות ונשנות, שעלולות בסופו של דבר, להביא לנזק בלתי הפיך בדרכי הנשימה ובריאות.
כ- 85% מחולי CF סובלים גם מאי ספיקת לבלב (pancreatic insufficiency) – חוסר הפרשה של אנזימי עיכול לתריסריון (החלק הראשון של המעי הדק). המנגנון דומה בכל האיברים המעורבים במחלה – חוסר תפקוד התעלה מביא לריר צמיג, שחוסם ופוגע באיבר. במקרה של הלבלב – חסימה של צינורות הלבלב המובילים את אנזימי העיכול מהלבלב לתריסריון. לפיכך, אין הפרשה של אנזימי לבלב – האחראים על פירוק המזון כדי שהוא יוכל להיספג במעי הדק: אנזימים מסוג ליפאזות (Lipases) מפרקים שומנים, פרוטאזות (Proteases) מפרקים חלבונים ועמילאזות (Amylases) מפרקים פחמימות. חולים אלה חייבים לקבל אנזימי לבלב (תכשיר בשם Creon) עם כל מזון שהם אוכלים על מנת שיוכלו לעכל את המזון. האתגר הגדול הוא פירוק שומנים ולכן מינון האנזימים מכויל לפי כמות השומן במזון. כמו כן, חולי CF צריכים לקבל כמויות גבוהות במיוחד של הוויטמינים מסיסי שומן (K, E, D, A).
אצל חלק ניכר מחולי ה CF, יש גם מחלת כבד האופיינית לCF – שיכולה להתבטא החל מהפרעה קלה בתפקודי כבד ועד למחלת כבד משמעותית כולל שחמת חמורה. אצל כחצי מהחולים מתפתחת גם סכרת האופיינית ל- CF, בעשור השני והשלישי לחייהם.
מערכות נוספות המעורבות במחלת ה- CF הם הסינוסים. התחלואה מתבטאת בפוליפים ודלקות חוזרות בסינוסים, שעלולות להחמיר גם את המצב הנשימתי של החולים. כמעט כל הגברים שיש להם CF סובלים מעקרות מכנית אצל גברים (בשל חסר של צינור הזרע). עקרות שניתן להתגבר עליה בעזרת שאיבת זרע. ישנן בעיות נוספות כגון אוסטאופורוזיס, איבוד מלחים בזיעה, חסימות במעי ועוד.
למרבה השמחה, בשנים האחרונות חלה התקדמות בטיפול ב CF, וכתוצאה מכך שיפור משמעותי באיכות החיים של המטופלים ועלייה מרשימה בתוחלת החיים. לפי נתונים של איגוד ה CF האמריקאי בשנת 2024, עבור אדם שנולד בין השנים 2020-2024, ההישרדות החציונית (median) צפויה להיות 65 שנים!
קבוצת התרופות שהביאו לשינוי המשמעותי ביותר היא קבוצת המודולטורים – mutation-specific therapy – ובראשם Trikafta. התרופה נקשרת לחלבון ה CFTR הפגום של חולה ה CF וגורמת לו להתחיל לתפקד, ולו באופן חלקי. תרופות אלו הן הראשונות הפעלות על הגורם למחלה ולא רק טיפול סימפטומטי. בעוד שהתרופה מתאימה ל 90% מהמטופלים עם CF בארצות הברית, בישראל רק כ 70% מהחולים מתאים לתרופה זו. בארץ יש שכיחות גבוהה יותר של מוטציות מסוג Stop (פסק), התרופה אינה מתאימה עבור מוטציות מסוג זה. עם זאת, מחקרים שממשיכים מאתרים מוטציות נוספות שמתאימות לטיפול זה.
חולי CF נמצאים תחת עומס טיפולי יוצא דופן. הם לרוב נדרשים לקחת כ- 60 כדורים ליום, לבצע בין 3-5 אינהלציות, אנטיביוטיקות דרך הפה ובשאיפה, וטיפולי פיזיותרפיה יומיומיים לפינוי כיח מהריאות. כמו כן, הם זקוקים בדיקת וביקורות רבות במרכזי CF. תוחלת החיים של חולי CF טובה יותר ככל שהאבחון והתחלת טיפול נעשים בגיל צעיר יותר. לפיכך, יש חשיבות עליונה לאבחנה מוקדמת ככל האפשר והתחלת טיפול ייעודי.
אבחנה של מחלת ה CF
כאמור, מחלת ה CF היא מחלה תורשתית. צורת ההורשה היא אוטוזומלית רצסיבית – כלומר תהיה מחלה אם ישנם 2 עותקים לא תקינים (שיש בהם מוטציה) בגן ה CFTR. על מנת שיוולד ילד חולה CF, שני הוריו חייבים להיות נשאים למחלה (כלומר – נושאים עותק אחד של הגן הפגום). הנשאים לא מבטאים את המחלה (בריאים), אולם כששני נשאים מתחתנים כ 25% מהצאצאים שלהם עלולים לרשת שני עותקים פגומים של הגן CFTR ולהיות חולים ב CF. אפשר לאתר את הנשאות בבדיקות סקר גנטיות. המחלה שכיחה בקרב כל עדות ישראל ובקרב ערביי ישראל. למעשה זו המחלה גנטית הקשה הכי שכיחה בקרב "האדם הלבן" (ממוצא אירופאי/המזרח התיכון/צפון אפריקה) עד אחד מכל 25 אנשים הינו נשא של מוטציה בגן ה- CFTR. כאמור, אם שני ההורים נמצאים נשאים, יש סיכוי של 25% ללידת ילד חולה CF.
בדיקת נשאות ל CF נמצאת בסל הבריאות, וניתן לבצע אותה ללא תשלום וללא יעוץ גנטי מקדים. ההנחיות של משרד הבריאות מחייבות רופא המלווה הריון ליידע על סקר הנשאים אישה המתכוונת להיכנס להריון ולהמליץ לה לבצע אותו.
את סקר הנשאות מומלץ לעשות לפני ההיריון אולם ניתן לבצעו גם במהלך ההיריון. אם מבצעים את הסקר לפני ההיריון, ניתן להימנע מלידה של תינוק חולה ב CF ללא צורך בהפלה (ע"י תהליך של הפריה חוץ גופית, עם בדיקה של העובר טרם החזרתו – PGD- Pre-Implantation Genetic Diagnosis). אם מבצעים את הסקר לאחר הכניסה להריון ומגלים ששני ההורים נשאים, יש צורך לבדוק את העובר (על ידי בדיקת סיסי שליה או מי שפיר). במצב כזה, אם מגלים שהעובר חולה, הדרך היחידה להימנע מלידה של חולה CF היא הפסקת הריון. לכן, מומלץ לבצע את הבדיקה לפני הכניסה להריון.
מאז ונובמבר 2024 הורחב מאוד סקר הנשאות הממומן ע"י סל הבריאות, הוא כולל הרבה יותר מחלות ויותר מוטציות לכל מחלה. הבדיקה ל CF כללה 18 מוטציות בלבד לפני ההרחבה, ואילו כעת היא כוללת 70 מוטציות. יש לזכור שזה סקר שאינו נותן כיסוי של 100%, אנו יודעים היום על מוטציות נוספות בישראל שאינן בסקר.
אם יש CF במשפחה מומלץ לפנות לייעוץ גנטי על מנת לדון בבדיקות האפשרויות לפני או במהלך הלידה. יש מדינות שבהן עושים בדיקת סקר לכל תינוק שנולד לגילוי מוקדם של CF, כדי שניתן יהיה לטפל בו מיד לפני שנוצרים נזקים בלתי הפכים, אולם לצערנו, הבדיקה עדיין לא מבוצעת בישראל.
האבחנה של CF נעשית בדרך כלל בעקבות תסמינים קליניים, וייתכן גם חשד בשל קרוב משפחה (בעיקר מדרגה ראשונה) החולה במחלה. במטופלים עם אי ספיקת לבלב, הביטוי יכול להיות כבר בלידה – חוסר העברה של היציאה הראשונה (מקוניום) בזמן. בהמשך יופיעו תסמינים של תת ספיגה – תפיחות בטנית, יציאות רכות עם ריח חריף ולעיתים טיפות שומן (Steatorrhea) וחוסר עלייה מספקת במשקל. תסמיני מערכת הנשימה כוללים אירועי צפצופים חוזרים, שיעולים (לרוב עם ליחה) ודלקות ריאה חוזרות.
במטופל עם תסמינים המחשידים ל CF, יש צורך להוכיח חוסר תפקוד של ה CFTR, באחת משלוש הבדיקות הבאות – תבחין זיעה, בדיקה גנטית או בדיקת NPD – nasal potential difference.
תבחין זיעה היא בדיקת הבחירה (Gold standard) לאבחנה ראשונית של מחלת ה CF. בבדיקה נמדד ריכוז הכלור בזיעה; תוצאה של מתחת ל 29mmol/L נחשבת תקינה (חשד נמוך ל CF), בעוד תוצאה של מעל 60mmol/L אינה תקינה (חשד גבוה ל CF), ומחייבת ביצוע בדיקות נוספות. יש לציין, שבדיקה זו אינה מושלמת ויש חולי CF עם תבחין גבולי וגם עם תבחין תקין.
בדיקה גנטית ל CF היא בדיקה עם חשיבות עליונה – גם לצורך אבחנה של CF וגם לצורך בדיקת התאמה לטיפול במודולטורים. הבדיקה הגנטית בוחנת DNA המופק מהדם/רוק/דגימת פנים הלחי, ויכולה לאתר שינויים (מוטציות) בגן ל- CF. כאמור, שני עותקים לא תקינים של הגן גורמים למחלה. ייתכן מצב של שני פגמים זהים בכל עותק של הגן (הומוזיגוטי), או פגם שונה בכל עותק של הגן (הטרוזיגוטי מורכב). כפי שצוין קודם, מומלץ לבצע בדיקת נשאות ל CF – טרם שידוך (במסגרת דור ישרים) או בזמן תכנון הריון.
עד כה זוהו מעל 2200 מוטציות בגן CFTR, אך לא כולן גורמות למחלה. ישנן מוטציות קשות (כגון מוטציות פסק – Stop, הנפוצה ביותר W1282X), בהן אין תעלת כלור בכלל. מוטציה זו היא הנפוצה ביותר אשכנזים, ולכן שכיחה בישראל. מוטציות הגורמות כך שלא יהיה כלל תפקוד ל גן ה CFTR גורמות למחלת CF "קלאסית", "טיפוסית" עם התסמינים המלאים – כולל מחלת ריאה ואי ספיקת לבלב שמתבטאים מיד לאחר הלידה. המוטציות שעדיין מאפשרות תפקוד חלקי של גן ה CFTR יכולות להביא למחלת CF לא טיפוסית, היא נחשבת קצת יותר קלה מהמחלה הטיפוסית אולם זו אינה מחלה קלה. חולים אלה לרוב נולדים עם לבלב מתפקד ואינם זקוקים לאנזימי העיכול; אולם, הם עלולים לסבול מדלקות לבלב חוזרות, עד כדי חוסר תפקוד של הלבלב בעשור השני או השלישי לחיים. לגבי חומרת מחלת הריאות – לרוב מחלת הריאות של החולים הלא טיפוסיים מתקדמת לאט יותר, אולם היא עלולה להיות מחלה קשה ומסכנת חיים. .
ישנו אתר בשם CFTR2, בו מפורטות כל המוטציות שמוכרות עד כה, ומסווגות לפי –
- שינוי שגורם למחלה (CF-causing) כוללות מוטציות ללא פעילות שאריתית ומוטציות עם פעילות שאריתית בגן ה CFTR, בקטגוריה זו יש חולים CF טיפוסיים וחולים לא טיפוסיים.
- וריאנט בעל משמעות קלינית משתנה (variant of varying clinical consequence) – למוטציות אלה יש שונות גבוהה בין חולים בביטוי המחלה – לרוב בהקשר של חומרת מחלת הריאות.
- שינוי שלא גורם למחלה (non-CF causing),
בדיקת NPD בודקת את פוטנציאל הפעולה ברירית האף. ב CF, בשל שינוי בריכוז המלחים בתאים, ישנו שינוי במתח החשמלי בתאים של רירית האף. ניתן למדוד ערכים אלה, כולל תגובה לתמיסות שונות שאמורות לשפעל את תעלת הכלור. הרישום שמתקבל יכול לאשר את האבחנה. בישראל – הבדיקה מבוצעת כיום בירושלים בלבד, וניתן להיעזר בה לאישור או שלילת אבחנה של CF (גם במקרים בהם האבחנה אינה חד משמעית – למשל תבחין זיעה גבולי, ואיתור של מוטציה אחת בבדיקה גנטית).
להרחבה על בדיקת NPD
לסיכום, מחלת ה CF שינתה פניה בשנים האחרונות – ממחלה קשה ומקצרת חיים, למחלה כרונית עם טיפולים יעילים – שמשפרים את איכות ותוחלת החיים של המטופלים. ככל שהאבחנה והטיפול נעשים בגיל צעיר יותר, ההשלכות לטווח ארוך טובות יותר. אבחון וטיפול מוקדם יכולים לשפר את קצב הגדילה, לשמור על בריאות הריאות ולשפר באופן משמעותי את מהלך המחלה ואת איכות החיים
כאשר יש אבחנה של CF, מומלץ לפנות בהקדם לטיפול באחד ממרכזי ה CF בארץ. שם נמצא צוות רב- תחומי עם מומחים לטיפול במחלה, וזוהי האפשרות הטובה ביותר לקבלת טיפול וליווי מתאימים, כולל טיפול רפואי, תמיכה רגשית ומיצוי זכויות החולים, וכן את תמיכת איגוד CF.
מקורות –
- אתר משרד הבריאות
- אתר ה CFF – איגוד ה CF האמריקאי
- אתר CFTR2
- אתר מכון ריאות ו CF – בית חולים רבין (בלינסון)
